An FDA advertencia en caja, o "advertencia de recuadro negro", es un aviso para los consumidores de que un medicamento recetado aprobado puede tener efectos secundarios graves y potencialmente fatales. Es la advertencia más fuerte requerida por las regulaciones de la FDA. Una advertencia de recuadro negro consiste en un aviso de etiqueta prominente, literalmente contenido dentro de un recuadro negro, con el encabezado en mayúscula y el texto completo impreso en negrita.

Aunque está destinado tanto para pacientes como para médicos, los datos sugieren que los proveedores de servicios de salud no siempre leen o incluso notan advertencias de recuadro negro. Además, las advertencias de recuadro negro generalmente se agregan después de que un medicamento recetado ha estado en el mercado por un período de tiempo, generalmente como resultado de estudios posteriores al mercado y observaciones que demuestran que presenta riesgos importantes. Por lo tanto, los primeros pacientes que han tomado la nueva medicación han sido literalmente "conejillos de indias", y son los más propensos a haberlo tomado.

En raras ocasiones, la FDA puede requerir que una compañía farmacéutica incluya una advertencia en caja antes de que un nuevo medicamento llegue al mercado. Cuando esto sucede, es probable que las ventas iniciales del nuevo medicamento sean muy limitadas, y es posible que el nuevo producto no se continúe ofreciendo.

Un ejemplo de esto ocurrió en 2014 con la introducción de una forma inhalable de insulina conocida como Afrezza. Un producto anterior, Exubera, fue aprobado en 2006 y comercializado por Pfizer, pero fue retirado un año después, después de los estudios posteriores a la comercialización, mostraron que no era más efectivo que las inyecciones de insulina. La compañía biofarmacéutica MannKind presentó una Nueva Aplicación de Medicamentos (NDA) para Afrezza en 2009, pero el producto fue inicialmente rechazado por la FDA.

Después de estudios clínicos adicionales, Afrezza obtuvo la aprobación de la FDA. Sin embargo, una advertencia en recuadro instruyó a los médicos a tomar un historial médico detallado y realizar un examen físico completo debido a los peligros para los pacientes con trastornos respiratorios (como asma, EPOC y cáncer de pulmón). Porque hay numerosas alternativas que son menos costosas, menos restrictivas e igual o más efectivas, las ventas de Afrezza han sido limitadas.

La historia de la advertencia en caja data de mediados de 1970. La FDA requiere una advertencia en caja sobre el etiquetado de un paquete de medicamentos cuando:

1. el producto está aprobado para una población limitada
2. los estudios posteriores a la comercialización han demostrado que los eventos adversos graves pueden dar como resultado que los riesgos superen los beneficios
3. Los eventos adversos pueden prevenirse o hacerse menos graves o más infrecuentes al prescribir el medicamento en circunstancias muy limitadas, como evitar tomar el medicamento con alcohol o ciertas otras drogas o alimentos, o no administrarlo a pacientes con ciertas condiciones o comorbilidades.
4. Las personas de cierta edad (por ejemplo, muy ancianas o muy jóvenes) o futuras madres se verían más negativamente afectadas al tomar la droga

Debido al "rápido seguimiento" a través del Proceso 510 (k) (impulsado en parte por los bien intencionados, pero en última instancia equivocados "Acta 21st Century Cures"), la cantidad de medicamentos nuevos que terminan requiriendo advertencias en caja es más alta que nunca. El desafortunado resultado es que más pacientes están expuestos a estas drogas peligrosas que nunca antes.