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Elmiron: un fracaso de la visión

Una explosión de estudios recientes de múltiples centros médicos universitarios expuso recientemente que el uso del medicamento recetado Elmiron® puede resultar en problemas de visión de los pacientes, hasta e incluyendo ceguera legal. Elmiron® es el nombre comercial del pentosano polisulfato de sodio ("PPS"), un medicamento fabricado y distribuido por Janssen Pharmaceuticals. Se ha comercializado durante casi veinticinco años y generó miles de millones de dólares en ventas para Janssen. Los primeros ensayos clínicos de Elmiron® de la década de 1990 revelaron no solo una eficacia dudosa, sino también una serie de eventos adversos, incluidos problemas oftalmológicos. Ahora, más de dos décadas después, múltiples estudios han revelado una nueva enfermedad ocular, la "maculopatía retiniana", en numerosos de sus pacientes que toman Elmiron®. La investigación sobre esta enfermedad revela que la enfermedad no solo es irreversible, sino también progresiva y puede conducir a una falla de la visión central e incluso a la ceguera.

Con propiedades anticoagulantes similares a la heparina, Baker Norton Pharmaceuticals originalmente investigó el medicamento como anticoagulante, pero finalmente desarrolló el medicamento y presentó la solicitud de aprobación con una indicación diferente. La indicación principal del fármaco es el tratamiento de una enfermedad poco común conocida como cistitis intersticial ("CI"), también conocida como síndrome de dolor de vejiga. La CI es una afección muy poco conocida, cuyos síntomas incluyen dolor de vejiga crónico, frecuencia urinaria, urgencia urinaria y relaciones sexuales dolorosas.[]  La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos ("FDA") aprobó Elmiron® para la indicación de CI en septiembre de 1996.

Baker Norton finalmente fue comprada por Teva Pharmaceuticals, que otorgó la licencia de Elmiron® a lo que ahora es Janssen Pharmaceuticals. Las ventas globales de Elmiron® son, en comparación con otros medicamentos importantes, relativamente modestas: aproximadamente $ 300 millones al año en ventas.[]  Si bien la patente de uso de Elmiron® ha expirado durante casi una década, Janssen es la única empresa que comercializa PPS y no hay genéricos disponibles en los Estados Unidos.

Desde sus inicios, Elmiron® ha estado plagado de problemas relacionados con la eficacia del fármaco para su única indicación (IC). El 27 de enero de 1993, la FDA emitió su primera carta de no aprobación para Elmiron® citando problemas no solo con los resultados del ensayo clínico de Elmiron, sino también con algunos de los investigadores de ensayos clínicos que realizaron los ensayos.[]  En la Revisión y evaluación estadística del 8 de noviembre de 1991 en relación con los ensayos clínicos de Elmiron®, el revisor de la FDA lo expresó sin rodeos: "La evidencia de la eficacia de Elmiron para el tratamiento de la cistitis intersticial es muy débil".[]  Debido a la escasez de pruebas de eficacia, la FDA solicitó a Baker Norton que realizara un ensayo clínico adicional sin los investigadores que habían realizado los ensayos clínicos anteriores.[]  Baker Norton se negó a realizar el ensayo clínico adicional y, en cambio, volvió a analizar los datos de los dos ensayos clínicos fundamentales.[]  Después de revisar ese nuevo análisis, la FDA emitió una segunda carta de no aprobación para Elmiron®, ya que la información era “inadecuada y la solicitud no se puede aprobar” y nuevamente solicitó al patrocinador que realizara otro ensayo clínico.[]  Baker Norton se negó nuevamente a realizar el ensayo clínico adicional.[]  Después de una reunión con la FDA, el patrocinador acordó realizar una revisión de la base de datos de uso compasivo no controlado (es decir, no un ensayo clínico) en su intento de corroborar sus afirmaciones sobre la eficacia del fármaco.[] 

Esta revisión de datos fue completamente ciega y no controlada; como resultado, el revisor de la FDA en la tercera ronda de revisiones estadísticas observó: “En consecuencia, no existen procedimientos estadísticos que puedan usarse para evaluar inequívocamente si los resultados observados en estos datos son el resultado del efecto placebo o del uso de Elmiron ".[]   El revisor determinó que no se podía decir que la evidencia fuera suficiente para establecer que el medicamento debería ser aprobado: “La decisión reglamentaria para este producto no es clara. Después de considerar los hechos estadísticos y científicos, este NDA no es aprobable ".[]  No obstante, debido a que hubo alguna evidencia de eficacia para un pequeño subconjunto de los pacientes estudiados, el revisor emitió una tibia recomendación para su aprobación en febrero de 1996.[]   La FDA emitió su aprobación de NDA para Elmiron® el 26 de septiembre de 1996.[]

Una vez que el medicamento estuvo en el mercado, su uso se expandió a una población mucho más amplia que la estudiada en los dos ensayos clínicos fundamentales y la revisión de la base de datos de uso compasivo. A medida que la población clínica creció, se hizo evidente que Elmiron® en uso clínico tenía una eficacia cuestionable para el tratamiento de la CI. En 2003, un ensayo clínico que comparó Elmiron® con un fármaco en desarrollo determinó que ninguno de los fármacos proporcionó ningún beneficio para la mayoría de los pacientes con CI.[]  Más de una década después, un ensayo clínico multicéntrico mucho más grande tampoco encontró diferencias estadísticamente significativas entre placebo y Elmiron® con respecto a la reducción de los síntomas de CI: “Los resultados de este estudio en una amplia población de pacientes con síntomas compatibles con intersticial la cistitis no reveló ningún efecto del tratamiento frente al placebo para el polisulfato sódico de pentosano ”.[]

De 2016 a 2018, los oftalmólogos del Centro Oftalmológico de la Universidad de Emory observaron lo que describieron como una nueva enfermedad ocular, la “maculopatía retiniana”, en numerosos de sus pacientes. Hubo un punto en común fundamental entre los pacientes afectados: el uso de Elmiron®. El estudio Emory examinó a 6 pacientes con una exposición extensa a Elmiron®. Los médicos revisaron las imágenes avanzadas de retina de cada uno de los 6 pacientes y observaron en cada paciente una forma de distrofia de patrón que no era consistente con las formas de maculopatía identificadas previamente. Describieron el patrón observado como un área anormal muy delineada en la región central de la mácula, caracterizada por la acumulación de lesiones. Las principales quejas de las personas en el estudio fueron la pérdida de visión con poca luz, oscurecimiento generalizado de la visión, dificultad para leer y dificultad general para la visión de cerca. Mientras los investigadores de Emory buscaban en los antiguos archivos de la FDA relacionados con el proceso de aprobación de Elmiron® en la década de 1990, descubrieron que había numerosos informes de eventos adversos de la revisión de la base de datos de uso compasivo en los que se informaron problemas importantes en los ojos, incluida la neuritis óptica y la ambliopía. y hemorragia retiniana.[] 

Después del Estudio Emory, muchos otros investigadores comenzaron a revisar los registros de sus pacientes y llegaron a conclusiones similares, incluido un estudio que encontró que casi el 25% de los pacientes con uso prolongado de Elmiron® tenían evidencia de daño retiniano.[]  Un estudio de prevalencia realizado en la Universidad de California, Los Ángeles (UCLA) encontró una prevalencia notable de la maculopatía en los pacientes estudiados con Elmiron®: “Una prevalencia del 20% en esta cohorte de estudio sugiere un riesgo significativo de toxicidad macular para el SPP- pacientes tratados ".[]  En otro estudio, los investigadores identificaron a 10 pacientes con exposición a Elmiron® que tenían problemas de visión similares, pero también notaron que ninguna de las 156 personas que observaron con CI pero ninguna exposición a Elmiron® desarrolló problemas de visión.[]  Una publicación también describió que la maculopatía retiniana, una vez iniciada, continuó empeorando, incluso después de suspender Elmiron®.[] 

Investigadores de la Clínica Cleveland discutieron el biomecanismo por el cual el medicamento puede causar maculopatía pigmentaria. La comprensión actual de cómo Elmiron trata la CI es que reduce la inflamación en el epitelio de la vejiga, lo que puede reducir la presión que causa el dolor y la frecuencia y urgencia urinarias. Esto sucede a través del efecto que tiene el fármaco sobre los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF), que también participan en la señalización en los tejidos de la retina, especialmente en la forma en que la retina se repara a sí misma. Dado que los cambios primarios en el ojo ocurren en el epitelio retiniano que forma la mácula, es probable que el fármaco esté causando daño celular directo debido a su efecto sobre la vía del FGF o, alternativamente, que inhiba el mecanismo por el cual la retina naturalmente se repara a sí mismo.[]

La maculopatía retiniana es una enfermedad progresiva muy grave que puede afectar la capacidad del paciente para enfocarse y producir áreas oscuras o muy borrosas en el centro de la visión (“pérdida de la visión central”).[]   Según el investigador principal de Emory, el Dr. Nieraj Jain: “[Los pacientes] tienden a sufrir problemas visuales subjetivos importantes, como problemas para leer o adaptarse a la luz tenue, el deslumbramiento y los puntos ciegos. En etapas avanzadas, la condición puede conducir a una discapacidad profunda, y algunos pacientes cumplen con los criterios de ceguera legal ".[]  La razón de la pérdida visual es que la afección causa “pérdida severa del epitelio retiniano con pérdida de fotorreceptores” y puede extenderse más allá de la mácula hasta la periferia lejana de la retina.[]  La afección puede continuar progresando ya que el fármaco puede quedar secuestrado en el epitelio de la retina o puede haber comenzado un daño celular irreversible mientras el paciente estaba tomando el fármaco y los efectos clínicos del daño pueden continuar materializándose con el tiempo.[]

La edad promedio de aparición de la CI es de 51 años y ocurre principalmente (pero no exclusivamente) en mujeres.[]  "Desafortunadamente, la maculopatía pigmentaria que amenaza la visión identificada en este estudio [de Emory] es irreversible y la pérdida de visión de esta naturaleza no se puede recuperar".[]  Janssen sabía o debería haber sabido desde el comienzo de Elmiron® que el PPS es “ópticamente activo”.[]  A pesar de conocer informes de hemorragia retiniana y otros eventos adversos oftálmicos muy graves desde mediados de la década de 1990, Janssen no tenía ninguna advertencia en la etiqueta de Elmiron® hasta que finalmente modificó la etiqueta para incluir una advertencia de "Cambios pigmentarios en la retina" en junio de 2020.

En una entrevista de 2018 concedida en la conferencia anual de la Academia Estadounidense de Oftalmología, el Dr. Jain dio las siguientes recomendaciones para los médicos que tratan a pacientes con Elmiron® con síntomas de maculopatía inducida por fármacos:

Mi recomendación es estar atento a la droga. Si ve a un paciente en él, tome la imagen multimodal; envíelo a su especialista en retina local si lo necesita. Y, si están tomando el medicamento y tienen los hallazgos, actualmente recomendamos que nuestros pacientes dejen de tomar el medicamento.[]

No existe un tratamiento conocido para tratar la maculopatía inducida por fármacos, según el Dr. Jain.[]

Es un principio fundamental del tratamiento farmacológico ético que los médicos puedan sopesar los riesgos y los beneficios del fármaco. En el caso de Elmiron®, como observó la FDA, el medicamento no tuvo ensayos clínicos en el proceso de aprobación de la FDA que mostraron un beneficio estadísticamente significativo para el brazo de los pacientes que recibieron Elmiron® en lugar de placebo. Numerosos estudios posteriores a la comercialización confirmaron lo que la FDA sospechaba desde el principio, pero permitieron que Elmiron® se comercializara basándose en los fragmentos de eficacia derivados de la revisión de la base de datos de uso compasivo. Esa misma base de datos, sin embargo, reveló informes de eventos adversos relacionados con el ojo y ni Baker Norton ni Janssen advirtieron sobre ningún problema en los ojos hasta que dos años después de la publicación del Estudio Emory. Dada la población de pacientes que toman el fármaco y las tasas de prevalencia observadas, es probable que el número de pacientes de Elmiron® con esta maculopatía retiniana ascienda a miles.

El litigio se encuentra actualmente en las primeras etapas, con un puñado de casos que se han presentado en varios lugares diferentes en todo el país. No existe, hasta el momento, un procedimiento de litigio de distritos múltiples para el litigio de Elmiron® y es demasiado pronto para predecir cuándo o si se formará un MDL. Debido a que el litigio de agravio masivo no se ha consolidado, es importante que el abogado con un cliente potencial de Elmiron® se asegure y ordene los registros correctos, confirme el diagnóstico correcto y el uso del producto y, si es necesario, asocie el co-abogado que desarrolle la responsabilidad y Aspectos generales de causalidad del caso Elmiron® a través de un sólido descubrimiento.

Desde sus inicios, Elmiron® ha sido un fármaco con una eficacia engañosa. Numerosos investigadores de varios centros académicos diferentes han descubierto y confirmado riesgos muy graves del medicamento, que pueden incluir una pérdida significativa de la visión e incluso ceguera para aquellos pacientes que tomaron el medicamento con la esperanza de que ayudaría con su dolor crónico de vejiga. Si bien Janssen Pharmaceuticals recibió miles de millones de dólares en ingresos de este medicamento, cientos de miles de pacientes que esperaban que ayudara estuvieron expuestos al riesgo no revelado de daño en los ojos. La pérdida de visión de esos pacientes es el resultado de la falla de la visión de los patrocinadores de los medicamentos Elmiron®.  

* Autor: Timothy M. O'Brien es accionista senior de Levin, Papantonio, Thomas, Mitchell, Rafferty & Proctor, PA Certificado por la Junta en Juicios Civiles, el Sr. O'Brien se enfoca en la responsabilidad por productos complejos y los litigios ambientales y es el Abogado Levin Papantonio al frente del proyecto Elmiron®.

 

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